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非酒精性脂肪肝：新的心血管風險增強劑

2022 年 7 月 13 日 |  Mahathi B Indaram，醫學博士，FACC；Srikanth Radhakrishnan，醫學學士；Anantha Sriharsha Madgula，醫學學士；Indu G. Poornima，MBBS，FACC

  • 了解非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 與心血管疾病之間的交集。
  • 了解將影響心血管結局的 NAFLD 診斷和治療管理方案。

最近美國心臟協會關於非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和心血管風險的聲明旨在提高人們認識 NAFLD ，應被視為心血管風險標誌物和風險增強劑。1 NAFLD 是指一系列以肝細胞脂肪浸潤（肝脂肪變性）為特徵的肝臟疾病，但沒有導致肝臟脂肪堆積的繼發性原因，例如飲酒或使用致脂肪藥物。2,3NAFLD 的範圍從非酒精性脂肪性肝病（肝細胞的良性脂肪浸潤（>5% 的肝細胞脂肪浸潤））到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，其特徵是肝脂肪變性伴有細胞氣球樣變和小葉炎症或無纖維化。NASH 可能進一步發展導致纖維化並最終導致肝硬化。4個

流行病學和自然歷史

在全球範圍內，NAFLD 的估計患病率約為 25%，南亞的患病率最高 (33%)。在美國 (US)，NAFLD 和 NASH 的估計患病率分別為 30% 和 5%。5存在種族和民族差異，西班牙裔，尤其是墨西哥裔，患病率最高 (33%)，其次是白種人 (12.5%) 和非裔美國人 (11.6%)。NAFLD 是慢性肝病最常見的病因，也是美國第二大最常見的肝移植指標6，其患病率預計會隨著肥胖率的增加和 2 型糖尿病 (T2DM) 患病率的上升而增加。7

儘管肝臟相關死亡率和總體死亡率很高，但心血管疾病 (CVD) 是 NAFLD 中最常見的死亡原因。肥胖、胰島素抵抗、T2DM 和 NAFLD 等心血管危險因素之間存在雙向關係，較高程度的代謝風險預示著肝病的嚴重程度增加。8大約 25% 的 NAFLD 患者進展為 NASH 和纖維化，7% 進展為肝硬化和終末期肝病。纖維化的程度和範圍影響長期結果的嚴重程度，包括動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 結果。

NAFLD 和 CVD 的交集

NAFLD 被歸類為風險增強劑而不是風險因素，因為風險調節效應尚未在數值上量化，儘管證明它對 ASCVD 風險的不利影響超過傳統風險因素。此外，目前還沒有研究表明通過治療 NAFLD 可以減少 ASCVD，這對於將其歸類為危險因素是不可或缺的。NAFLD 的病理生理學始於具有疊加生活方式因素的遺傳偏好。在胰島素抵抗的情況下，高飽和脂肪和果糖的飲食消耗會促進游離脂肪酸 (FFA) 增加向肝臟的運輸，從而引發肝臟脂肪毒性，同時脂肪在其他組織（如心外膜、胰腺和骨骼肌）中積累。9事實上，與對照組相比，NAFLD 人群的 AF 復發、亞臨床動脈粥樣硬化和高風險斑塊特徵更高。10 NASH 及其嚴重程度也與慢性腎臟病 (CKD) 相關。NAFLD 與 CVD 和 CKD 的關係獨立於 T2DM 和肥胖。11

NAFLD 的診斷

許多 NAFLD 患者的血漿 AST 和 ALT 水平正常且未被確診，但根據普通血液檢查估計的 NAFLD 纖維化評分和 fibrosis-4 評分可以高度準確地預測纖維化。12肝臟超音波檢查的靈敏度為 79.7%，肝臟纖維化掃描(FibroScan) 可以檢測肝臟硬度，這是一種晚期纖維化的指標，準確度為 79%。13如果根據危險因素和AST 和 ALT水平增高，可能需要超音波成像和/或 FibroScan。14

管理

  1. 非藥物干預

預防和治療 NAFLD 和 NASH 的基本仍然是通過改變生活方式來減輕體重。NAFLD 的組織學改善與體重減輕量成正比，體重減輕 >7-10% 會顯著影響肝臟脂肪變性、炎症和壞死。15堅持地中海飲食與脂肪變性和纖維化呈負相關，並降低 NAFLD 受試者 10 年患 T2DM 和 CVD 的風險。16即使果糖使血糖濃度較低，也應盡量減少果糖的攝入量，因為它會加劇體重增加，刺激肝臟內三酸甘油酯 (TG) 的積累，並與纖維化惡化和進展為 NASH 有關。限制膳食脂肪的攝取可以降低三酸甘油酯，尤其沒有用過量攝取的碳水化合物來代替的話。減肥藥物和減肥手術可能對 NAFLD 有積極影響，但尚未得到充分研究。

  1. 藥物治療

抗糖尿病藥

類升糖素胜肽-1受體的促效劑(Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists , GLP1-RA) 推薦用於 NASH、肥胖和/或 T2D 患者，因為它們能夠促進體重減輕、增強肝臟胰島素敏感性和減少肝臟中的 TG 積累，利拉魯肽(Liraglutide)和Semaglutide在糖尿病患者中經活組織檢查證實有效減輕體重和血糖控制，但減少纖維化尚未得到證實。17,18動物研究表明，使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT-2) 抑製劑可減少脂肪性肝炎，但沒有人體實驗數據支持其在 NAFLD 中的應用。吡格列酮(Pioglitazone)對患有 NASH 的糖尿病患者安全有效，可以改善脂肪組織、肝臟和肌肉中的胰島素敏感性，儘管體重有所增加。在所有抗糖尿病療法中，吡格列酮顯示出對肝臟中 TG 含量下降最大和組織學的改善，其次是 GLP1-RA。19雖然二甲雙胍可改善胰島素敏感性，但對肝臟脂肪含量或纖維化沒有影響。

降脂藥

自從注意存在臟病變的情況下使用他汀類藥物以來，已經有許多關於亞托斯他汀(Atorvastatin)的前瞻性研究，20事後分析，所有值得注意的是轉氨酶和膽固醇水平的顯著改善以及亞組中肝臟脂肪浸潤的減少。在基線時 ALT 輕度升高的患者中使用他汀類藥物有更好的結果相關，總體而言，使用他汀類藥物對心血管和肝臟的益處遠遠超過可能造成肝功能衰竭的風險。對於具有高 ASCVD 風險或已知 CVD 的患者，在密切監測肝酶的情況下，他汀類藥物可安全用於患有慢性肝病的患者。

抗氧化劑和研究藥物

維生素 E 可改善非糖尿病成人中患有 NASH，但不推薦用於降低 ASCVD 風險。其他研究藥物包括 Elafibranor 和 Cenicriviroc，它們可以增強胰島素敏感性，減少肝臟炎症和纖維化。

篩檢

臨床實踐指南不建議在普通人群中篩查 NAFLD，但在具有代謝症候群特徵的 T2D 和患有 NASH 肝硬化的一級親屬等高危人群中應進行篩檢。

總結

NAFLD 的存在會增加 CVD 風險，並且需要適當的管理來改善肝臟和 CV 結果。在 NAFLD 患者中，所有類型的降脂療法和抗糖尿病藥物都需要針對改善肝臟組織學進行研究。由於 NAFLD 可以被認為是一種風險增強劑，它的存在應該要求更積極的生活方式干預和以降低低的血脂、糖尿病和肥胖醫學管理閾值。

參考

  1. Duell PB、Welty FK、Miller M 等。非酒精性脂肪肝和心血管風險：美國心臟協會的科學聲明。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2022;42:e168-e185。
  2. 馬查多 MV，Diehl AM。非酒精性脂肪性肝炎的發病機制。胃腸病學2016；150：1769-77。
  3. Pouwels S、Sakran N、Graham Y 等。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)：病理生理學、臨床管理和減肥效果的綜述。BMC Endocr Disord 2022；22:63。
  4. Anstee QM，Targher G，Day CP。NAFLD 進展為糖尿病、心血管疾病或肝硬化。Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013；10:330-44。
  5. Chalasani N、Younossi Z、Lavine JE 等。非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理：美國肝病研究協會的實踐指南。肝病學2018；67：328-57。
  6. Younossi ZM、Koenig AB、Abdelatif D、Fazel Y、Henry L、Wymer M. 非酒精性脂肪性肝病的全球流行病學——患病率、發病率和結果的薈萃分析評估。肝病學2016；64：73-84。
  7. Cotter TG, Rinella M. 2020 年非酒精性脂肪肝：疾病狀況。胃腸病學2020；158：1851-64。
  8. Pais R, Maurel T. NAFLD 的自然史。臨床醫學雜誌2021；10：1161。
  9. Shroff H，VanWagner LB。非酒精性脂肪性肝炎的心血管疾病：篩查和管理。Curr Hepatol Rep 2020；19:315-26。
  10. Donnellan E、Cotter TG、Wazni OM 等。非酒精性脂肪性肝病對房顫消融後心律失常復發的影響。JACC 臨床電生理學2020；6:1278-87。
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  12. Sheka AC、Adeyi O、Thompson J、Hameed B、Crawford PA、Ikramuddin S. 非酒精性脂肪性肝炎：綜述。美國醫學會雜誌2020；323：1175-83。
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