鉻對第二型糖尿病人的第一階段及第二階段胰島素分泌與發炎因子的影響
Dr. Dee Pei
目的： 胰島素敏感性 (Insulin sensitivity, SI) 與 Beta-細胞功能下降是造成第二型糖尿病 (Type 2 Diabetes, T2D) 的兩個主要原因，而身體輕度的發炎的狀態也可是影響因素之一。在先前動物實驗研究中指出三價鉻可以改善胰島素敏感性，這可能是由於降低的一些發炎因子，例如 介白素-6 (IL-6) 及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，使得胰島素敏感性得到改善。而本篇研究將給予第二型糖尿病病人食用三氯化鉻 (GaCr) 後，測量胰島素敏感性、Beta-細胞功能及血漿中 IL-6與TNF-α。
實驗設計與方法：66 位 T2D 病人隨機平均分成兩組，分別給予 20g 的 GaCr 奶粉或是安慰劑 (20g 不含鉻的奶粉)。並在食用前後進行口服葡萄糖耐量試驗 (Oral glucose tolerance test, OGTT)，以進行胰島素敏感性與 Beta-細胞功能的量測。
實驗結果：胰島素敏感性顯著性的改善。靜態胰島素反應指數 (φs) 在經GaCr奶粉治療後顯著提高 (p = 0.003)。另外，動態胰島素反應指數 (φd) 則沒有改變。不過有趣的是，IL-6 在經 GaCr 奶粉治療後顯著下降 (p = 0.015)，而TNF-α雖然有下降的趨勢，但是在統計上沒有顯著差異。最後探討 IL-6、胰島素敏感性與動態胰島素反應指數有無相關性，結果顯示統計上顯示亦沒有差異。
結論：GaCr 奶粉治療可以改善第二型糖尿病人的靜態胰島素反應指數及 IL-6。而 IL-6、胰島素敏感性與動態胰島素反應指數的統計相關性沒有差異的原因，可能涉及其他生理機制。
簡介
對第二型糖尿病病徵來說，胰島素敏感性下降及Beta-細胞受損是眾所皆知的，而在病理機制上也有許多文獻討論，但其中有兩個問題並沒有被詳實研究，此問題即是病患在身體輕度發炎狀態時的胰島素敏感性與Beta-細胞功能。
三價鉻是一種必需微量營養素之一，是一種對胰島素活性有影響的輔因子。早在1977年，鉻就已經在動物實驗中被發現可改善醣類與脂質代謝。雖然仍有一些爭議，不過也有很多臨床研究指出鉻可以改善第二型糖尿病的高血糖。2006年，我們的研究團隊首次發現乳鉻奶粉可以改善第二型糖尿病的胰島素敏感性，但在那次研究中卻發現無法改善女性病患的糖化血色素 (HbA1c)，這可能是由於該組病患的糖化血色素過高 (9.3±0.9%)，導致作為營養補充品的鉻無法有效下降血糖，使得病患的糖化血色素無法受到控制。
在過去十年，新的證據證明鉻可以抑制發炎物質，例如從人體血中分離出的單核球，飼養於高糖培養基中，在加入鉻離子後可降低IL-6及TNF-α，同樣的結果也出現在小鼠的研究中。在Jain等人研究也證實，鉻可以降低糖尿病大鼠 (Zucker diabetic fatty rats) 的血糖、CRP、MCP-1、ICAM-1和肌酸酐，可能是由於調節血漿中的維生素C、Adiponectin及抑制肝中的NF-κB、Akt與Glut-2。但是抗發炎的效果並未在人類臨床研究中被證實。
上述研究除了表明鉻與胰島素敏感性及Beta-細胞重要性外，同時也說明降低胰島素分泌可能與Beta-細胞發炎有關，因此本研究將利用鉻的抗發炎效果對人類第二型糖尿病患的影響。
本研究選擇中輕度的糖尿病病患，擁有較低的糖化血色素，並接受四個月的鉻治療來評估鉻對發炎物質與Beta-細胞功能的影響。
實驗設計與方法
這是一個在耕莘醫院的隨機、雙盲、安慰劑對照之臨床研究。總共有66位病患，且需符合以下規定：年齡介於30-75歲；被診斷出第二型糖尿病四個月以上；服用糖尿病用藥至少三個月以上；禁食血糖值介於140-250 mg/dL和HbA1c 7.5-12%；BMI 界於20-35 kg/m2。而需被排除的病人有：乳糖不耐症；孕婦及哺乳期婦女；最近接受手術或有急性感染風險者；腎功能障礙且血清肌酸酐高於1.5mg/dL；肝功能指標AST及ALT高於正常值得2.5倍；顯著胃腸道功能紊亂或消化性潰瘍者；嚴重便秘或腹瀉者，需要長期服藥；在過去3個月有接受胰島素注射者；酗酒或濫用藥物者。本研究經耕莘醫院人類研究審查委員會批准進行臨床研究，患者有被告知研究目的，並於研究期間可自由進行發問，並簽署知情同意書。
經過四週的適應期，病患被隨機分成兩組，第一組服用20g 的乳鉻奶粉錠片 (加特福提供)，一天服用兩次，裡面包含200μg的鉻，第二組則服用不含鉻的奶粉錠片，是為安慰劑，兩組總共進行16週的實驗期。病人在服用乳鉻錠片期間仍可繼續服用正在治療的糖尿病用藥，但在這期間如果改變劑量，則將被排除於本臨床試驗。本試驗指導病患將乳鉻錠片儲存於乾燥、涼爽及陰暗的地方，並在試驗前由營養師進行飲食教育。
標準的口服葡萄糖耐量試驗於治療前後進行，試驗前會進行10小時的禁食，並瞭解病史、生活方式、飲酒、抽菸及運動習慣。在健康檢查完成後，靜脈導管置於靜脈進行抽血，取樣時間分別為 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 及 180 分鐘，並檢測血漿葡萄糖、胰島素與 C-pepetide 濃度，胰島素敏感性檢驗是參考 Hansen 等人研究，該試驗完整名稱為「Beta-細胞功能、胰島素敏感性與葡萄糖耐受性試驗 (BIGTT)」。而 C-pepetide 濃度可以瞭解 Beta-細胞功能。由以上方法可以檢測兩個階段的胰島素敏感性，如動態胰島素反應指數 (φd，第一階段胰島素分泌) 和靜態胰島素反應指數 (φs，第二階段胰島素分泌)。
生化分析
血清尿素氮、肌酸酐、ALT、尿酸、總膽固醇、三酸甘油酯等數值經由 Fuji Dri-Chem3000分析儀進行檢驗。HDL-C 則利用 Enzymatic cholesterol assay method 進行測量。血漿葡萄糖濃度是利用 Glucose oxidase method。血漿胰島素是利用市售的 Radioimmunoassay kit 檢測。HbA1c 由 Bio-Rad Variant II automatic analyzer進行檢測。血清 IL-6 及 TNF-α 由 Enzyme-linked immunosorbent assay 進行檢測。血漿 C-pepetide 由 Radioimmunoassay 進行檢測。
統計分析
由統計軟體 SPSS version 13.0 進行分析。數據表示為 Mean ± SEM。 t test 比較GaCr組及安慰劑組。
結果
臨床特徵和生化數值在表一中描述。GaCr組 (n=38) 與安慰劑組 (n=28) 的臨床特徵和生化數值在實驗前沒有差異。而在服用乳鉻奶粉後，GaCr組的禁食血糖、腰臀比及ALT都有顯著下降，而沒有顯著差異的有 TC, TG, LDL-C 及 HDL-C。
在表二中，GaCr組的胰島素敏感性相較於安慰劑組有顯著的改善 (4.85 ± 0.19 to 5.14 ± 0.15 for GaCr 組和 4.9 ± 0.22 to 5.1 ± 0.16 10-5 dl/kg/min per pmol/l for 安慰劑組)，同一時間 GaCr 組經乳鉻奶粉治療後，φs 和總胰島素反應指數 φT 也顯著高於治療前的狀態 (p = 0.003 and 0.008, respectively)。不過，φd、基礎胰島素分泌速率 (ISR) 和總 ISR 並沒有改變。
發炎物質如 IL-6 和 TNF-α 如圖一所示，IL-6 和 TNF-α 在安慰劑組沒有變化。但是 GaCr 組的 IL-6 有顯著性的下降 (2.06 ± 2.7~0.99 ± 1.1 ng/dl, p = 0.015)，而TNF-α 有下降的趨勢，但在統計學上沒有差異性 (0.93 ± 0.4~0.89 ± 0.3 ng/dl, p = 0.609)。